פרק 4 - פסיכופרמקולוגיה

תחום העוסק ב-מה הגוף עושה לסם?

---

השאלות הנשאלות בתחום

איך החומר הפעיל משתחר המקפסולה? 
למשל הכדור/הקפסולה עטופים בפלסטיק על מנת שנוכל לבלוע אותה, איך החומר הפעיל משתחרר?

איך נספג? 

• למשל בדר"כ נספג קודם אל זרם הדם, בעיקר אם נכנס דרך מערכת העיכול. 
• עלינו לדע שהתרופה יודעת להתמודד עם החומציות והאנזמים במערכת העיכול, ויכולה להיספג למחזור הדם כדי לנוע בו בגוף. 
• לפעמים לכן צריך להזריק ישירות למחזור הדם ללא מעבר במערכת העיכול.

איך החומר מתפזר? 

• אם החומר נמס טוב במים, יתפזר בקלות במחזור הדם, אך אם לא אז יהיה לו קשה לנוע ויצטרך להיעזר עם מולקולה אחר בדם. 
• סם שומני יתקשה לנוע בדם אך יעבור בקלות בממברנה, כי היא גם שומנית.
• סם שנמס במים שאינו שומני, יתקשה לעבור דרך הממברנה, לכן נדרשת משאבה או חלבון פעיל שיסייע בפעולה זו, אם צריך שיכנס לפנים התא. 
• במקרה של חומר שצריך להגיע למוח, לוודא שבכלי הדם שנמצאים במחסום הדם מוח יש את המשאבה או החומר שיוכל לסייע בכניסה של החומר הפעיל דרכה.

מטאבוליזם

• האם יש אנזים שצריך לפרק אותו? 
• מה קורה לתוצר הפירוק? 
• האם התוצר לא רעיל במקרה? 
• האם תוצר הפירוק לא משפיע יותר מהסם? 
• עלול לגרום לנזק לרקמות אחרות?

איך החומר מסולק מהגוף? 

• האם הכבד מסוגל להוביל לפירוק מהיר ולהשליך את הסם חזרה למערכת העיכול כדי שתצא ממנגנוני ההפרשה?
• למשל דרך צואה, שתן, זיעה וכד'

---

פיתוח סם חדש

• קשה מאוד לייצר סם חדש שיענה ויעמוד בכל הקריטריונים הנדרשים
• בממוצע מרגע עליית הרעיון לתרופה ועד לאישורה ושיווקה, בדר"כ 10-15 שנים.
• התהליך קורה הרבה בירוקרטיה ומחקרים

עקומת מינון-תגובה לתגובה הרצויה

• משמשת למדידת יעילות הסם
• המינון - מסומן באופן לוגוריתמי, כפולות של 10
• את השפעת הסם ניתן למדוד במספר דרכים, למשל אחוז שיכוך הכאב
• נקבל עקומה סיגמואידית (לרוב) - מתחילה מאפקט רצפה ומסתיימת באפקט תקרה
• אם הגענו לאפקט התקרה ההשפעה לא תגדל אך נתחיל לראות תופעות לוואי

---

עקומת מינון-תגובה לתופעת הלוואי

• כמות העקומות - בהתאם לכמות תופעות הלוואי האפשריות
• התופעה הקיצונית ביותר היא מוות
  

---

מרווח הבטיחות - 

• עד כמה התרופה בטוחה לשימוש
• מדד הריפוי Therapeutic Index- 
  • מספר המתאר את ערכו של מרווח הבטיחות
  • משמעות - ככל שגבוה יותר כך ניתן ללמוד שהיא יותר בטוחה לשימוש
  • חישוב -
    
    1. עקומת מינון-תגובה לתגובה הרצויה - נחלץ את המינון החציוני האפקטיבי ED50
    2. עקומת מינון-תגובה לתופעת הלוואי - נחלץ את המינון החציוני הרגיל TD50
    3. נחשב יחס בינהם

• ככל שהעקומות קרובות יותר - היכולת לשחק עם המינונים לפני תופעות הלוואי, קטן יותר. הסכנה להגיע לתופעת לוואי מסוכנת גבוה יותר.
• ככל שהעקומות רחוקות יותר - התרופה יחסית בטוחה לשימוש. 

הפחתת השפעת הסם עם הזמן

---

למה מתפתחת סבילות?

• בחלק מהסמים חשיפה ממושכת המערכת הפיזיולוגית מתחילה להגיב אחרת לסם ממה שהגיבה לפעם הראשונה, לחשיפה האקוטית.
• מתרחשים שינויים כגון הפחתת כמות רצפטורים, הסתגלות לנוכחות הסם ושינוי המבנה המוחי כדי שהסם ישפיע פחות.

---

איך מחזירים את התגובה הראשונית?
על מנת לחזור לאפקט הראשוני, יש להעלות את מינון הסם.

---

מה הסכנה בסבילות?
לא בכל המערכות מתרחשת סבילות, ולכן עלולה להיות מנת יתר.

המעורר הנפוץ ביותר במוח

---

נויראנטומיה
נוצר בכל מקום במוח
יש רצפטורים בכל מקום

---

ביוסינתזה

1. חומר הגלם - גלוטמין
   • חומצה אמינית
   • אינה חיונית - מיוצרת לבד וגם ממזון
   • משמש ליצירת חלבונים
2. דרך מחזור הדם הגלוטמין מגייע לנורונים גולטמטריים - המייצרים מפרישים גלוטמט
3. נכנס לנוירונים הגלוטמטריים
4. האנזים גלוטמינז 
   • קוטף מתוך הגלוטמין את השייר החנקני NH2
   • במקומה מכניס מתוך מולקולת מים OH
5. כך משנה את המולקולה - השינוי אמנם נראה קטן, אך הוא זה שמאפשר לרצפטורים לקשור אליהם את הגלוטמט, כין אינם יכולים לקשור גלוטמין

---

רצפטורים

1. AMPA - תעלת נתרן תלוית גלוטמט

2. ---

   קאינט - תעלת נתרן תלוית גלוטמט

3. ---

   NMDA
   • רצפטור יונוטרופי מורכב
   • תעלה נתרן וסידן תלוית נוירוטרנסמיטר (גלוטמט וגליצין) ומתח
   • דורשת אסוציאציה של תנאים של סביבה על מנת להיפתח, מחייבת יצירת הקשרים בין כל התנאים
   • משמש בעיקר בלמידה
   • בעל מספר אתרי קשירה - ראשיים ומשניים לבקרה
     • GLy 
       • קושר גליצין
       • מתפקד כקו-טרנסמיטור, מסייע לנוירוטרנסמיטר המקורי להפעיל את הרצפטור
     • +Mg2 
       • קושר יון מגנזיום
       • פנימי
       • חוסם את התעלה
       • יוצא מהתעלה כשיש דפולריזציה בממברנה
     • PCP
       • סמים יכולים להיקשר אליו - 
         • PCP
         • קטמין - סם הרדמה, במינונים נמוכים משמש גם לטיפול בדיכאון
       • מפריעים לרצפטור לעבוד
       • עדין לא ידוע למה משמש באופן טבעי ומי אמור להיקשר אליו

4. ---

   מטאבוטרופי
   • משפחה של רצפטורים שגורמות לתגובות ביוכימיות
   • לרוב מעורר - מכניס נתרן וסידן, לעיתים מעכב 

---

סיום הפעילות הסינפטית
גלוטמט עובר את שני התהליכים:

1. פירוק -
   • על ידי אסטרוציט
   • הופך בו חזרה לגלוטמין על ידי האנזים Glutamine Synthase
   • מופרש ומשמש פעם נוספת ליצירת גלוטמט בתאים
2. UPTAKE - על ידי הנשא EATT

• יתרון בתהליכים מרובים - בקרה על כמות ומהירות הייצור של הגלוטמט

הנוירוטרנסמיטר המעכב הנפוץ ביותר במוח

---

ביוסינתזה

• חומר הגלם - גלוטמט
• האנזים - GAD
• התוצר GABA

---

רצפטורים

1. ---

   GABAa
   • יונוטרופי
   • בעל 2 אתרי קשירה לGABA
   • 2 מולקולות חייבות להיקשר כדי שהתעלה תיפתח
   • מכניסה יוני כלור - מעכב
   • אתרי קשירה -
     • Benzodizepine
       • משפחת תרופות סמים מקדמי שינה
       • להפחתת חרדה ופאניקה
       • קשירה לא תחרותית - אגוניסט עקיף
     • Barbiturates
       • משפחת תרופות סמים להרדמה
       • בעיקר לשימוש וטרינרי
     • Ethanol
       • אגוניסט - מגביר את הפעילות של הרצפטור
       • מוריד את הפעילות הכללית של המוח
       • חוסם את רצפוטר NMDA של גלוטמט

2. ---

   GABAb
   • פותח תעלת אשלגן

3. ---

   GABAc
   • פותח תעלת כלור

---

סיום הפעילות הסינפטית

• גאבא עובר את שני התהליכים:
  1. פירוק -
     • על ידי אסטרוציט
     • הופך בו חזרה לגלוטמט על ידי מספר אנזימים, אחד מהם GABA Aminotransferase
     • הגלוטמט מפורק לגלוטמין על ידי האנזים Glutamine Synthase 
     • מופרש ומשמש פעם נוספת ליצירת גאבא בתאים
     • סם המעכב את פעילות האנזים GABA Aminotransferase - אגוניסט, מאפשר לגאבא לצאת למרווח הסינפטי חזרה. משמש לטיפול באפילפסיה.
  2. UPTAKE - על ידי הנשא GABA-T

• הנוירוטרנסמיטר הראשון שהתגלה
• מופרש מנוירונים מוטורים אל שרירי השלד וגורם לשריר להתכווץ
• במוח מעורב בתהליכים מורכבים כגון למידה, זיכרון, הכוונה של שינה, חלימה, ערות וכד'
• מופרשת 

---

נויראנטומיה

• נוצר בנוירונים הכולינרגים;
  • נוירון פרה-גנגליוני סימפטתי
  • 2 הסינפסות במערכת הפרה-סימפטית בדגש על הנוירון הפוסט-גנגליוני הפרה-סימפטתי המשפיע ישירות על איבר המטרה

---

ביוסינתזה 

1. Co-enzyme A (עוזר אנזים) נושא את יון האצטט, ביחד נקראים אצטיל Co A,אל מולקולת הכולין (חיונית, אינה מיוצרת בגוף)
2. כולין אצטיל-טראנספרז ChAT מעביר את יון האצטט אל מולקולת הכולין
3. נוצר אצטיל-כולין

---

רצפטורים

1. ---

   רצפטור ניקוטיני
   • קושר גם ניקוטין
   • יונוטרופי
   • תעלת נתרן תלוית אצטיל-כולין
   • גורם לדה-פולריזציה

2. ---

   רצפטור מוסקריני
   • קושר גם מוסקרין, שנוצר בפטריה
   • מטאבוטרופי - כשנקשר אליו אצטיל-כולין מופעל חלבון G וגורם לתגובות נוספות
   • יש כמה סוגים של רצפטורים מוסקרינים:
     • M1 - 
       • גורם לEPSP איטי
       • נמצא בגנגליונים האוטונומיים
     • M2 - 
       • גורם לIPSP
       • מאט קצב פעילות הלב
     • M3 - 
       • מעלה זמינות סידן תוך תאי
       • גורם להתכווצות שרירים חלקים - דרכי נשימה, מערכת עיכול, שלפוחית שתן וכד'
       • מגביר הפרשת הורמונים
       • מרחיב כלי דם - על ידי הגברת סינתזת NO בתאי השריר
     • M4 - 
       • גורם לIPSP
       • נמצא גם כאוטורצפטור וגורם למשוב שלילי
     • M5 - מצויים בהיפוקמפוס, בגנגליונים הבזאליים וב-VTA

---

סמים

אגוניסטים כולינרגיים - יפעילו חזק את המערכת הפרה-סימפטתית - ירידת דופק, ירידת לחץ דם, כיווץ דרכי הנשימה וכד', כל אחד מהם יכולים להוביל למוות.
אנטגוניסטים כולינרגיים - מפריעים למערכת הפרה-סימפטתית לעבוד, יחזקו את פעילות המערכת הסימפטתית - עליית דופק, פתיחת דרכי נשימה, לחץ דם גבוה, עלול גם להיות מסוכן.

Botulinum Toxin

• סם המשפיע על הפרשת Ach
• מקור -
  • נוצר על ידי חיידק שיכול להימצא בסביבה שלנו, למשל בדבש שעבר תהליך הכנה לא טובה.
  • מוזק בבוטוקס, אשר נועד להרפיית שרירים, במינון נמוך מאוד ולכן פחות מסכן חיים.
• איך משפיע ?
  • חשיפה בכמות קטנה אצל מבוגרים יכולה לא להשפיע קיצונית, כי יש יותר אנזים שמפרק את הסם
  • מסוכן לתינוקות וגורם להרעלת בוטולוניום (בוטוליזם), חייבים להגיע לאשפוז בהול כדי לסלק את הסם.
  • בגיל שנה יש יותר אנזים מפרק ואפשר להתחיל לתת דבש לתינוק, בזהירות.
• איך פועל?
  • מונע את האסוציטוזה של אצטיל-כולין - האיחוי של הוסיקולות הכינרגיות עם הטרמניל הפרה-סינפטי
• אנטגוניסט -
  • שרירי השלד - לא יכולים להתכווץ, יישארו רפויים, שיתוק רפוי
  • מערכת האוטונומית - אנטגוניסט כולינרגי, עלול להיות מאוד מסוכן.

Latrotixin

• נמצא בארס של העכביש האלמנה השחורה
• מזרז את האסוציטוזה
• איך משפיע?
  • שרירי השלד - יגרום לכיווץ
  • במערכת האוטונומית - אגוניסט כולינרגי, יגביר את הפעילות הפרה-סימפטתית

סמים שעובדים על מנגנון הפירוק

• רובם מעכבים את האנזים AChE
• גורמים לעיכוב פירוקו - אגוניסטים
• נמצא למשל בגז עצבים, קוטלי חרקים אורגנופוספטים וכד'
• משמשים בתרופה Nerostigmine לטיפול ב-Myasthenia Gravis

---

סיום הפעילות הסינפטית

• מפורק במרחב הסיפטי על ידי האנזים אצטיל-כולין אסטראז AChE
• תוצרי הפירוק - 
  • מולקולת כולין - נשאבת על ידי משאבה חזרה לטרמינל
  • יון אצטט

---

נוירואנטומיה
נוצר בגזע המוח בלבד - בטגמנטום בשני גרעינים ספציפיים -

• ---

  החומר השחור Substania Nigra 
  • יותר דורסלי
  • מופרש במסילה הניגרוסטריאלית - 
    • האקסון נשלח לכיוון הגנגליונים הבאזליים ספציפית אל הגרעין הזנבי והפוטמן
    • מאפשר הכוונה נכונה של התנהגות מוטורית יזומה
    • זו המסילה שנפגעת במחלת פרקינסון

• ---

  אזור הטגמנטום הונטרלי VTA
  • מסילה מזולימבית -
    • האמיגדלה - הכוונה של התנהגות רגשית ובפרט התניות פחד
    • ההיפוקמפוס - מגוון תפקידי ההיפוקמפוס ובפרט גיבוש זכרונות
    • גרעין האקומבנס - מערכת החיזוק והגמול
  • מסילה מזוקורטיקלית -
    • מגיעה לקורטקס
    • הכוונה של התנהגות קוגנטיבית, גמישות מחשבתית, תפיסת זמן, תפיסת רציונל, התנהגויות חברתיות וכד'

---

ביוסינתזה

• נוצר מחומצת האמינו טירוזין, אינה חיונית אך מגיעה גם מתזונה, נכנס לתאים דרך מחזור הדם
• טירוזין הידרוקסילאז Tyrosine hydroxylase מוסיף קבוצת הידרוקסין לטירוזין ויוצר L-Dopa, תוצר ביניים
• דופה דה-קרבוקסילאז Dopa Decarboxylase מוריד COOH ונוצר דופמין
• נארז בווסיקולה ומופרש לסינפסה

---

רצפטורים

• מטאבוטרופים
• מחולק ל-2 משפחות:
  1. D1-Like:
     • D1,D5
     • מפעילים חלבון G מעורר EPSP
  2. D2-Like:
     • D2,D3,D4
     • D2 -לעיתים גם אוטורצפטור למשוב שלילי
     • מפעילים חלבון G מעכב IPSP

---

התנהגות

• דופמין יכול להיות מעכב או מעורר, תלוי ברצפטור אליו נקשר

---

סיום הפעילות הסינפטית

• עובר Reuptake על ידי הנשא DAT
• חלק נארז חזרה לווסיקולות
• מפורק בטרמינל על ידי מונואמין אוקסידאז MAO

---

סמים

• מעכבי הנשא הדופמינרגי 
  • אגוניסט - משאיר את הדופמין בסינפסה
  • קוקאין
    • חוסם את הנשא
    • השפעה מהירה ומאוד ממכרת - מגיע דרך כלי הדם באף בשאיפה
    • פוגש מוח "תקין"
  • אמפטמין 
    • הופך את פעילות הנשא
    • השפעה מהירה ומאוד ממכרת
  • רטלין Methylphenidae
    • חוסם את הנשא
    • מינון נמוך יחסית, מתפרק לאט ולטווח ארוך יותר
    • פוגש מוח עם קושי, מסייע למנגנונים שאינם עובדים בצורה לגמרי טובה.
• דפרניל
  • מעכב את פעלות הMAO
  • אגוניסט - משאיר יותר דופמין בתא הפרה-סינפטי
  • יותר תופעות לוואי כטיפול, כיוון שMAO מפרק את כל המונואמינים ולא רק דופמין

---

מחלת פרקינסון

• נובעת חוסר בדופמין
• טרם ברורות הסיבות לחוסר, יש גורמי סיכון סיבתיים וגנטיים 
• הנוירונים של החומר השחור מתנוונים
• ביטויים -
  • פגיעה במוטוריקה עדינה
  • רעד
  • ירידה ביכולת התנועה - קושי לקום מכיסא, להתחיל ללכת, להגביר את קצב ההליכה וכד'
• טיפול - 
  • דופמין לא עובר מחסום דם מוח, לכן מתן ישיר של דופמין אכן יסייע לאזור הפריפריאלי במידה מסוימת אך לא יגיע למוח.
  • בתחילת המחלה - כשעדין קיימים נוירונים של החומר השחר, נהוג לתת L-Dopa על מנת שיהפוך להיות דופמין.
  • ככל שהמחלה מתקדמת, קיימים פחות נוירונים בחומר השחור.
  • העלאת המינון יכולה לסייע במהלך ההתקדמות, אך עלולה לגרום לתופעות לוואי ובפרט עודף דופמין במסילות בהן אין חוסר.

---

• ממנו נוצר אפינפרין, אותו חומר כמו נוראדרנלין ממנו נוצר אדרנלין

---

נויראנטומיה 

• נוצר בגרעין הכחול Locus Coeruleus
• מופרש כמעט בכל מקום במוח

---

התנהגות

• במוח
  • מעורב בדריכות, עוררות, חשיבה ופעילות קוגנטיבית
  • מעורר יותר מבחינה התנהגותית
• בנוירונים הפוסט-גנגיליונים הסימפטתיים - אחראי על תגובות סימפטתיות כגון הרחבת אישונים, עליית דופק, עליית לחץ דם, ירידת פעילות מערכת העיכול וכד'

---

ביוסינתזה

• בנוירונים הנואדרנרגים, אנזים דופמין בתא-הידרוקסילאז Dopamine b-hydroxylase מוסיף לדופמין בתוך הווסיקולה, קבוצת הידוקסיל
• נוצר נורפינפרין, נארז בווסיקולה
• מופרש בשני אופנים:
  • נוירוטרנסמיטר רגיל - בסינפסות קטנות
  • נוירומודולטור - 
    • כשצריך להגיע לאזורים נרחבים יותר
    • לאורך האקסון על כל התפצלות יש התעבויות בשם דגיות אקסונליות
    • מהוות אתר הפרשה של הנוראפינפרין
    • כמות גדולה יחסית לפוטנציאל הפעולה.

---

רצפטורים

• מטאבוטרופים

---

סיום הפעילות הסינפטית

• עובר Reuptake על ידי הנשא הנוראדרנגי
• מפורק בטרמינל על ידי מונואמין אוקסידאז MAO

נוירואנטומיה

• נוצר בגזע המוח בשורה של גרעינים - גרעיני ארפה, לאורך תצורת הרשת
• מופרש בכל מקום במוח

---

התנהגות
מעורב במגוון רב של התנהגויות, ובכללן:

• ויסות התנהגות הומאוסטזיס דרך ההיפותלמוס
• עיבוד זיכרון דרך ההיפוקמפוס
• עיבוד רגשות דרך האמיגדלה
• תפקוד קוגנטיבי גבוה דרך הקורטקס

---

ביוסינתזה

• שייך למשפחת האינדולאמינים, נוצר מהחומצה האמינית טריפטופן בעלת הטבעת האינדולית, חיונית.
• מגיע לתאים הסרוטונרגיים בגרעיני הרפה דרך הדם
• האנזים טריפטופן הידרוקסילאז Tryptophan Hydroxylase מוסיף הידרוקסיל ונוצר חומר הביניים 5-HTP (סדר הפוך בגלל העברית-אנגלית)
• האנזים 5-HTP דה-קרבוקסילאז מוריד קרבוקסיל COOH ומקבלים סרוטונין
• מופרש בשני אופנים:
  • נוירוטרנסמיטר רגיל - בסינפסות קטנות
  • נוירומודולטור - 
    • כשצריך להגיע לאזורים נרחבים יותר
    • לאורך האקסון על כל התפצלות יש התעבויות בשם דגיות אקסונליות
    • מהוות אתר הפרשה של סרוטונין
    • כמות גדולה יחסית לפוטנציאל הפעולה.

---

רצפטורים

• קיימים 17 רצפטורים
• רובם מטבוטרופיים
• חלקם מעוררים וחלקם מעכבים
• 1A - 
  • נמצא בגרעיני הרפה עצמם
  • אוטורצפטור - מעכב
• 1B -
  • נמצא בטרמינל
  • אוטורצפטור - מעכב

---

סיום הפעילות הסינפטית

• עובר Reuptake על ידי הנשאSERT
• מפורק בטרמינל על ידי מונואמין אוקסידאז MAO

---

סמים

• SSRI
  • תרופות נוגדות דיכאון לרוב
  • חוסמות את הנשא SERT - אגוניסט
  • למשל פלואוקסטין (פרוזק), S-ציטולופרם (ציפרפלקס)

---