נקודת המפתח בפסיכיאטריה
לנסות לייצר קו מוסכם, גבול ברור שמבחין בין "נורמלי" לבין "אבנורמלי"
למשל ברפואה מאבחנים דלקת לפי מדד מדויק, יש או אין וכדומה

---

הקושי
אין בפסיכיאטריה בדיקה אובייקטיבית שתאבחן פתולוגיה

השאלה
איפה נוצרת האבחנה בין התנהגות ביזארית, אך תקינה שאין צורך לטפל בה, לבין התנהגות בעייתית שמחייבת התייחסות רפואית וניסיון טיפול

---

בעבר

• לא נורמלי כל מה שהוא לא שכיח, מחוץ לסטטיסטיקה המקובלת, נחשב אבנורמלי פתולוגי.
• יתרון: נוח וקל לאבחנה
• חיסרון: מאוד בעייתית, לא כל מה שחריג דורש תיקון. למשל אוכלוסייה של מחוננים/ות, זו לא תופעה שכיחה, אך גם אין צורך לטפל בכך קלינית, זו חריגות שנרצה לחזק.
• מסקנה: שכיחות לא יכולה להוות קריטריון לקו אדום

---

החלופה הנוכחית

• לא נורמלי, הוא כל מה שהוא לא רצוי
• חיסרון: 
  • איך מגדירים לא רצוי?
  • בחברות שונות הלא רצוי שונה
  • תלוי זמן – מה שבעבר נחשב לא רצוי, כיום ייתכן שלא נחשב כך.
• למשל נער שמראה סימנים של הסתגרות חברתית, ירידה בלימודים, שכמובן לא תהליך רצוי. אך זו לוא דווקא פתולוגיה שדורשת התייחסות. אלא אם כן נראה גם התנהגות ביזארית והנער מספר שהשכן עוקב אחריו ומנסה לגנוב לו מחשבות מהראש, לכן הוא מתעב את השכן ורוצה לעקוב אחריו. ניתן לפתח זאת עוד וקשה למצוא את הגבול הלא רצוי.

מתי התחיל האדם לחשוב במונחי אבנורמלי, פסיכיאטרי, ולהתייחס לאדם כמשוגע שמתנהג בצורה מוזרה וביזארית, שדורשת התייחסות?

סכיזופרניה היא לא פיצול אישיות, למרות שמילולית מאוד קרוב אליה, משמעות סכיזופרניה היא נפש שסועה.
אך הכוונה היא פער בין המציאות לבין המרחב של האדם בו הוא חי

💡הנבדק לא מציג גרייה שמיעתית, אך תופס שמיעה בפועל

---

הקושי:
להכניס מטופל בזמן התקף פסיכוטי עם דלוזיות שמיעה לfMRI, כשהוא אמור לשכב דקות ארוכות ללא תנועה, מאוד מאתגר. הם גם לרוב בטוחים שרוצים לגנוב להם מחשבות מהמוח אז לא משתפים פעולה.

---

ממצאים:

• יש פעילות באזורים אודיטוריים אסוציאטיביים, ורניקה במיוחד
• אין פעילות בקורטקס קורטיקלי ראשוני

💡אם נסתכל לאחור על ילדות בוגר מאובחן, לא נראה דברים ביזאריים מידי.
💡ניתן לראות פחות אינטראקציות חברתיות

---

מהלך: נתנו לנבדקים להעריך סרטונים שצילמו בגני ילדים כ30 שנה לאחר שצולמו, כך שיודעים מי התפתח לסכיזופרן
ממצאים: העריכו את הסכיזופרנים כפחות חברותיים, יצרו אינטראקציות חברתיות מעטות

תפוצה באוכלוסייה
1%, לא מעט

---

מגדר
גברים > נשים, גם סימפטומים יותר קשים

---

גיל אבחון ראשון
גברים: 15-25
נשים: 20-35 או לקראת גיל המעבר

---

הבדל בין תרבותי
ערים > אזורים כפריים

---

קו-מורבידיות
דיכאון, חרדה והתמכרויות

---

התנהגות אובדנית
כ-50% מהסכיזופרנים מנסים בשלב כלשהו בחיים לשים קץ לחייהם, המון
כ-15% יצליחו לבצע התאבדות

🔬מחקר משפחה 2018
💡לסכיזופרניה גורם תורשתי
💡ככל שהקרבה הגנטית גדלה, כך גם הסיכון לסכיזופרניה.
💡סיכון גנטי הגבוה ביותר אצל תאומים מונוזיגוטיים\

---

מהלך:

• אספו קבוצת סכיזופרנים מאומצים
• העדיפות שאומץ כמה שיותר מוקדם כדי לא להיות מושפע סביבתית מההורה הביולוגי, כלומר חולק עם הביולוגים רק DNA, ועם המאמצים רק את הסביבה.
• בדקו שכיחות סכיזופרניה אצל בני משפחותיהם הביולוגיים והמאמצים

ממצאים: במשפחות הביולוגיות שכיחות 10%, במאמצות כמו באוכלוסייה כ-1%

---

🔬מחקר גנום 2014
💡קיימים גנים המעלים סיכון לסכיזופרניה
 
מהלך:

• לוקחים קבוצת סכיזופרנים (כמעט 100 אלף) ונבדקי ביקורת (350 אלף)
• מפיקים DNA על ידי דם או רוק
• מרצפים את כל הגנום של הנבדקים ומחפשים סמנים/מרקרים לכל אורכו בחיפוש הבדלים וגנים שונים בין שתי הקבוצות

 
ממצאים: בגרף כל גן מופה, מה שנמצא מעל הקו האדום שונה בין שתי הקבוצות. נמצאו 118 אתרים שונים. לדוגמא -

• DISC1 & NRG1: קשורים בהתפתחות המוח בעובר, חלוקת תאים, התמיינות, נדידה וסינפטוגינזה
• D2R: מקודד לרצפטור D2 של דופמין
• NMDA-R: מקודד לאחת מהיחידות של רצפטור NMDA

🔬מחקר תאריך לידה, שפעת וסכיזופרניה
💡קיים קשר בין תקופת הלידה לבין הסיכון לסכיזופרניה

שאלת מחקר: האם יש קשר בין תאריך יום הולדת לסיכון לסכיזופרניה?
ממצאים: אצל אנשים שנולדו בסוף החורף-תחילת אביב (פברואר-יוני) הסיכוי לסכיזופרניה גבוה משמעותית
הסבר אפשרי:

• התינוקות עברו את הטרימסטר האחרון בתור עוברים בשיא החורף, בתקופה זו של השנה יש מחלות חורף רבות ובפרט שפעת.
• מספר מחקרים שבדקו תיק רפואי של האם בדיעבד, הראו שאכן היו חולות בשפעת במהלך ההריון.

איך משפיעה השפעת על העובר?

• ייתכן שהשפעת עוברת את השלייה, מגיעה למוח העוברי ועושה בו נזק
• ייתכן שהאם טופלה עם תרופות שעברו לשלייה והשפיעו המוח העובר
• ייתכן שמערכת החיסון של האם עברה אקטיבציה ויצרה חומרי שעברו את השלייה ויכולים להשפיע על תפקוד העובר, למשל ציטוקינים המופרשים בזמן זיהום.

---

טוקסופלזמה גונדי

• טפיל שיושב במערכת העיכול של חתולים  בעיקר
• מאוד טרטוגני, מזיק לעובר ועלול להעלות סיכון לסכיזופרניה
• נשים שנכנסות להריון, ממש בתחילתו, עוברות בדיקת נוגדנים.
• כ70% נחשפו בעבר וחלו בטוקסופלזמוזיס ולכן אינן בסכנה, לשאר ההנחיה היא להיזהר מכל עיסוק שכולל חתולים

---

גורמי סביבה נוספים אצל האם בהריון המעלים סיכון לסכיזופרניה אצל הצאצא

• מחסור בוויטמין D
• רעב
• עישון (גם אב וכל מי שבסביבת האם)
• סיבוכים בלידה

---

🔬מחקר שפעת ועכברים
💡בתקופת עוברות, שפעת אצל האם משפיעה לרעה על יכולות קוגניטיביות של העכבר בבגרות
❕לא מדובר בהכרח על סכיזופרניה, בודקים סימפטומים ספציפיים בלבד.

אופן:

• חיפוש התנהגויות שמזכירות סימפטומים ספציפיים של סכיזופרניה
• בדיקה בתפקוד קוגניטיבי, רגשי וכדומה
• בדקו האם צאצאים של העכברות כשהגיעו לבגרות מראים ירידה במוטיבציה
• שמים את העכברים  בתוך Open field ונותנים להם להסתובב

ממצאים:

• עכברים רגילים: מסתובבים בצורה יפה בשדה כי הם סקרנים, לא מפחדים וכו'
• עכברים שנחשפו לשפעת כשהיו עוברים: מראים פחות מוטיבציה להסתובב בסביבה

• אנשים שיש להם שני גורמי סיכון – גנטי וסביבתי, הסיכון שלהם לסכיזופרניה גבוה יותר מסך הסיכון לסכיזופרניה המחושב של כל גורם בנפרד
• הסיכוי אף מוגבר יותר מרק סכום האחוזים, במידה ויש כבר גורם סיכון אחד, גורם סיכון אחר יגביר פי כמה ולא כמו שהיה מגביר רק לבדו.
• הניסיון להבין הפרעות היום יהיה דרך הניסיון להבין את השילוב בין מה שהתורשה עושה לנו, איך הגנים מארגנים את המוח, לבין האופן שבו המוח המאורגן מסוגל להתמודד עם אתגרים שהסביבה מציבה.

---

🔬מחקר – אפקט האינטראקציה
💡אפקט האינטראקציה: אם יש רקע גנטי, הסביבה משפיעה חזק יותר, יותר רגישות לסביבה.

אופן:

• בדק אנשים עם סכיזופרניה במשפחה ובלי, ועם חשיפה גורם סיכון סביבתי או לא

ממצאים:
התעללות בילדות -

• Unexposed – ללא גורם גנטי וסביבתי: 1%
• PRS - רק גורם סיכון גנטי: 2-2.5%
• Emotional abuse  -  רק גורם סביבתי (התעללות בילדות):  3-4%
• Both – גורם גנטי וגם סביבתי (התעללות בילדות): 10%

שימוש בקנאביס -

• Unexposed – ללא גורם גנטי וסביבתי: 1%
• PRS - רק גורם סיכון גנטי: 2-2.5%
• Emotional abuse  -  רק גורם סביבתי (שימוש בקנאביס):  4%
• Both – גורם גנטי וגם סביבתי (שימוש בקנאביס): 12%

🔬מחקרי תאומים
בבדיקת סיטי אצל תאומים, ימין עם סכיזופרניה וחדרים לטרליים מוגדלים

---

🔬פיזור גודל חדרים - 1967
בדק פיזור גודל חדרים לטרלים אצל חולי סכיזופרניה לעומת נבדקי ביקורת

---

האם ניתן לאבחן חולים לפי גודל חדרים לטרליים?
למדוד את החדרים לא יכול להיות כלי דיאגנוסטי.
אין גודל מסוים שממנו והלאה כולם סכיזופרנים, וממנו ומטה כולם לא. יש חפיפה חלקית.

---

למה החדרים מוגדלים?
נראה שיש צמצום של נפח המוח, החדרים אינם גדולים עקב הידרוצפלוס, אלא כנראה כי הרקמה המוחית שעוטפת אותם הצטמצמה ונסוגה.

---

האם מוח סכיזופרני קטן יותר ולמה?

• המוח לא התפתח בצורה יעילה – לפחות שני גנים שקשורים בתהליך התפתחות המוח עובדים אחרת או לא מספיק יעילים. ייתכן שמלכתחילה לא התפתח בצורה מיטבית
• למה הסימפטומים לא מופיעים לפני – גיזום סימפטי מופיע  בגיל ההתבגרות, ייתכן שתחילה היה במצב כבר לא אופטימלי, אך לאחר גיזום סינפטי נראה השפעה הכי משמעותית.
• ייתכן שיש עודף גיזום סינפטי

---

🔬אובדן חומר אפור
אופן:

• לקחו 2 מדידות מבני נוער, פעם אחת בגיל 12-14 ופעם שניה 16-18
• הסתכלו על הפער בMRI של המוח בשתי המדידות

ממצאים:

• נראה גיזום סינפטי משמעותי גם אצל לא חולי סכיזופרניה ונסיגה של החומר האפור באזורים הקורטיקליים
• אצל סכיזופרנים הירידה בנפח המוח משמעותית יותר עד כאיבוד 4-5%. בעיקר  אזורים דורסליים של הקורטקס הקדמי וטמפורליים.

המצאת Thorazine

איך התגלתה ?

• מתי: סוף שנות ה40 – תחילת 50
• מי: חברת תרופות מנסה לייצר סם הרדמה חדש, 1950 - אחת מקבוצות המחקר הצליחה לייצר חומר חדש למטרת הרדמה – כלורפרומזין
• למה:
  • סמי הרדמה מכילים הרבה חומרים, כל אחד תורם משהו אחר  - שיכוך כאב, מרפה שרירים, מנתק תודעה וכו'.
  • החומרים בעבר  לא היו מדויקים, בזמן אמת יכלו לסכן את הניתוח.
• האם הצליח: נתנו את החומר לאנשים לפני ניתוח, התגלה שהוא  לא מרדים טוב

האם הייתה מועילה לשימוש אחר?

• שמו לב שאנשים מאוד נסערים לקראת  ניתוח או חולים פסיכיאטריים שהיו מועדים לניתוח וקיבלו את התרופה – מאוד נרגעו
• התגלה כיעיל מאוד לחולים פסיכיאטריים, אספו 38 חולים פסיכוטיים שהיו מאושפזים בבית חולים בצרפת, החלו לטפל איתו בהם. לאחר מספר שבועות הסימפטומים הפסיכוטיים שלהם נעלמו או פחתו.
• זוהי התרופה האנטי פסיכוטית הראשונה.
• 1954 – אושרה התרופה על ידי הFDA והחל שיווקה תחת השם Thorazine
• מהר מאוד הגיעה למיליוני אנשים בעולם, חולי נפש החלו להשתחרר מאשפוזים.
• שווקה למגוון רחב מאוד של הפרעות נפש – חרדה רגשית, אלכוהוליזם, סניליות, בחילה והקאות אפילו לילדים

למה היוותה שינוי משמעותי בעולם הפסיכיאטריה?

• בשנים אלו הטיפולים היחידים היו:
• שוק אינסולין – מוריד בבת אחת את רמת הסוכר בדם, מכניס אנשים לפרכוס
• טיפול ECT – נזעי חשמל – טיפול יעיל עד היום לדיכאון, אז היה מבוצע קצת אחרת, בעירות, מפרכסים בצורה חמורה עד כדי שבירת עצמות, שיניים, לשון, אובדן זיכרון וכו'
• לובוטומיה
• רוב המטופלים  לא הסכימו להם מדעת, הטיפולים כללו השפלה מאוד גדולה ואובדן של  רצון ובחירה חופשית
• בנוסף השפעתם חלשה  וזמנית בלבד
• תקופה בה אין פתרון טוב לחולים פסיכוטיים מעבר לטיפולים מעלה, אשפוזים ארוכים, קשורים ונטולי זכויות לחלוטין.
• התקופה החדשנית שינתה בצורה משמעותית את פני העולם הפסיכיאטרי, רוב החולים שוחררו הביתה ברמה כזו או אחרת  של תפקוד.

תקווה לסכיזופרניה
אם נבין איך משפיעה התרופה על הסימפטומים הפסיכוטיים, נוכל להבין את מקור הסכיזופרניה.

אופן פעולת התרופה

• מנגנון: אנטגוניסט לרצפטורים דופמינרגיים, בפרט לD2. מפחית פסיכוזה.
• בניגוד לקוקאין: אגוניסט של דופמין, חוסם נשא בפרה סינפטי ומונע ספיגה חוזרת, משאיר את הדופמין בסינפסה. מעורר פסיכוזה
• מסקנה: עודף פעולה של דופמין גורם לסכיזופרניה.

על איזו מסילה משפיע?

• מסילה ניגרוסטריאלית: ויסות תנועה, מחסון בדופמין ייצור פרקינסון, פחות רלוונטי לסכיזופרניה, אין אלמנט מוטורי
• מסילה מזו-לימבית:
  • אמיגדלה – רגשות
  • היפוקמפוס – קוגניציה
  • גרעין האקומבנס – התניה אופרנטית וחיזוק. ייתכן שהפעלה של מערכת החיזוק בזמנים לא הולמים, מייצרת חיזוק והתקבעות של דפוס חשיבה שאינו אדפטיבי.
• מסילה מזו-קורקטלית: קורטקס קדם מצחי – תפקוד קוגניטיבי, חשיבה לוגית, התאמת התנהגות להקשר חברתי, הוצאה לפועל של התנהגויות, קבלת החלטות.

---

🔬מחקר כמות דופמין – בני אדם 1996
💡השערת הדופמין: עודף פעילות סינפסות דופמינרגיות מוביל לסימפטומים של סכיזופרניה

אופן:

• שיטה עקיפה למדידת רמת דופמין במוח
• מזריקים לאדם ליגנד רדיואקטיבי הנקשר לרצפטורים דופמינרגיים ומכניסים אותו לPET
• כמות רצפטורים: נמדוד את הקישור של הליגנד הרדיואקטיבי לרצפטורים
• נזריק לנבדקים אמפטמין – הופך את כיוון נשא הדופמין, במקום לתפוס דופמין מהסינפסה ולהכניס לתא הפרה סינטי, הוא יתפוס דופמין מתוך התא הפרה סינפטי ויוציא לסינפסה ללא תלות בפ"פ.
• ככל שיש יותר דופמין בתא הפרה סינפטי, כך ייצא יותר לסינפסה
• הדופמין והליגנד מתחרים על הקשירה לרצפטורים
• נמדוד שוב את קשירת הליגנד לרצפטורים, ככל שהנוירון הפרה סניפטי ייצר והפריש יותר דופמין בהשפעת אמפטמין, הדופמין הרב ידיח יותר ליגנד רדיואקטיבי.
• כמות דופמין: מידת הדחת הרדיואקטיבי מראה כמה דופמין נוצר בפרה סינפטי.

ממצאים:

• אצל חולי סכיזופרניה יש יותר דופמין בונטרל סטריאטום (גרעין האקומבנס)
• יחס ישר בין רמת הדחה של הליגנד (כמות דופמין) לבין הופעת סימפטומים חיובים של סכיזופרניה

---

האם ניתן לאבחן לפי כמות דופמין סכיזופרניה?
לא, כמו החדרים הלטרליים, לא מהווה מדד אבחנתי. יש חפיפה מאוד גדולה בין אדם בריא לבין אדם עם סכיזופרניה. וגם להפך, חולי סכיזופרניה עם רמה נמוכה של דופמין.

---

🔬מחקר כמות רצפטורים דופמינרגיים – בני אדם 1978
מטרה: במחקר כמות הדופמין, ראינו סימפטומים חיוביים ללא כמות מוגברת של דופמין, ייתכן שנובע מכמות רצפטורים גדולה יותר?
אופן: ביצעו אימונוציטוכימיה על מוחות אנשים שנפטרו, חיפשו רצפטורים D2 לדופמין
ממצאים: באקומבנס, פוטמן ובגרעין הזנבי כמות גדולה יותר של רצפטורי D2 (בנוסף לכמות מוגברת של דופמין)
בעייתיות: סכיזופרנים שנפטרו ב1978 טופלו בכלורפרומזין או הלידול המקבילה לה. לא ידוע באופן חד משמעי האם כמות הרצפטורים נובעת מאטיולוגיה שהייתה לפני הטיפול, או מנגנון פיצוי על כך שיש פחות פעילות דופמינרגית, תגובה לתרופה.

---

האם ניתן לאבחן לפי כמות רצפטורי דופמין סכיזופרניה?
גם לא מהווה מדד אבחנתי. יש חפיפה מאוד גדולה בין אדם בריא לבין אדם עם סכיזופרניה. וגם להפך, חולי סכיזופרניה עם רמה נמוכה של רצפטורים.

---

🔬כמות רצפטורים כאטיולוגיה או מנגנון פיצוי?
💡הסימפטומים חיוביים נובעים מעודף דופמין, ולא מכמות מוגברת של רצפטורים
💡הטיפול ממושך באנטגוניסט לדופמין, מעלה כמות רצפטורים דופמינרגיים

אופן: מדדו צפיפות רצפטורים אצל חולים באפיזודה ראשונה ביחס למטופלים זמן ממושך בתרופות אנטי פסיכוטיות
ממצאים: אצל מי שללא טיפול, צפיפות רצפטורים לא גבוהה במיוחד, דומה לנבדקי ביקורת.

הבעיה
אם שימוש ממושך מעלה צפיפות רצפטורים דופמינרגיים, עלולות לייצר תופעות לוואי שמקורן במסילות שלא אמורות להיות מושפעות מהתרופה?
למשל אם יש יותר מידי רצפטורים דופמינרגיים בגנגליונים הבזליים, ויש כמות רגילה אפילו של דופמין, משהו בתנועה אמור להשתנות ולא לטובה

💡סימפטומים שלילים קשורים בתת פעילות של ה dlPFCx

---

רקע

• הסימפטומים לא סלקטיביים או ספציפיים לסכיזופרנים
• מאפיינים גם דיכאון, חרדה וPTSD.
• קושי בריכוז וקבלת החלטות, מאפיינים אנשים עם פגיעה באזורים פרה פרונטליים.
• ירידה בגמישות מחשבתית, יכולת לחשוב בבהירות מאפיינת גם פגיעות מוח עקב שבץ  למשל.

---

שאלת מחקר
האם אזורים פרה פרונטליים שאחראים על גמישות מחשבתית, נפגעים גם בסכיזופרניה?

---

אופן

• משחק המחייב גמישות מחשבתית – מבחן ויסקונסין
  1. מקבלים חבילה של קלפים, מולם כמה קלפים מונחים, עליהם למיין את הקלף העליון בחבילה לאחת מ4 הערמות שמולם.
  2. לא מספרים מה הקריטריון לחלוקה, עליהם לעלות עליו לבד
  3. אפשר לחלק לפי: צורה, צבע או כמות.
  4. בקלף הראשון מקבל משוב מהנסיין האם ההתאמה שעשה הייתה נכונה או לא, אמור לתקן  בקלף הבא.
  5. ללא התראה, הנסיין מחליף את הקריטיון, הנבדק יחשוב  שמדובר בטעות הנסיין וינסה שוב פעם, יבין שמשהו השתנה.
  6. יתאים את הקלף הפעם לקריטריון אחר, וזה יעיד על גמישות מחשבתית – היכולת לשנות את הקריטריון לפי תשובת הנסיין.
• ניקוד: ככל שנבדקים טועים פחות, ניתן לומר שיש  להם גמישות מחשבתית גבוהה יותר.
• נתנו לנבדקים עם סכיזופרניה לבצע את המטלה בתוך  fMRI

---

ממצאים

• נבדקים עם סכיזופרניה התקשו לבצע  את המטלה, להחליף את הקריטריון הראשון
• האזור dlPFCx מראה פעילות נמוכה

---

הסבר
צפיפות רצפוטרים לגלוטמט

💡לסכיזופרנים הרבה פחות רצפטורים לגלוטמט בPFCx
💡טיפול מוצלח מעלה חזרה את צפיפותם

שאלת המחקר: האם חסימת רצפטורי גלוטמט גורם לסימפטומים שלילים?
אופן: נתנו לנבדקים בריאים Ketamine במינון גבוה – חוסם רצפטורי NMDA
ממצאים:

• הראו הופעה של סימפטומים שלילים של סכיזופרניה
• הופיעו גם סימפטומים חיוביים של סכיזופרניה

אם חסימת NMDA גורמת לכל הסימפטומים לסכיזופרניה, האם זו הסיבה ההתחלתית להתפתחות המחלה?

---

• מהPFC יוצאים שני משובים אל אזורים דופמינרגיים המתיישבים עם הסימפטומים המאפיינים סכיזופרניה.
• VTA – אזור מוצא לשתי המסילות הדופמינרגיות:
  • המסילה המזולימבית – מסתיימת בגרעין האקומבנס, קשורה בחיזוק
  • המסילה המזוקורטיקלית – מסתיימת בPFC וקשורה בתפקודים קוגניטיביים

---

במוח ללא סכיזופרניה
כשהמסילה המזוקורטיקלית עובדת, מופרש דופמין ב PFCוהנוירונים יכולים לעבוד, כשהם עובדים, יוצאים מהם שני משובים:

• משוב חיובי חזרה למסילה המזוקורטיקלית – אותם נוירונים מעצבבים חזרה את הVTA, שמפריש עוד דופמין בPFC וכדומה. לרצפטורי NMDA תפקיד חשוב בתהליך.
• משוב שלילי למסילה המזולימבית – מפשרים עיכוב של הנוירונים של הVTA שפרישים דופמין לגרעין האקומבנס. בשגרה המסילה תעבוד חלש ולא נקבל חיזוק בלתי הולם, רק כשצריך ויש למידה.

---

עבודה תקינה מאפשרת:

• גמישות מחשבתית
• חשיבה רציונלית
• התאמת התנהגות להקשר חברתי תרבותי
• כל פעולות ההוצאות לפועל של הPFC וריסון רגשי תקין

---

במוח עם סכיזופרניה

• יש תת פעילות של הPFC – ייתכן כי חסר רצפוטרים, התפתחות לא מיטבית של האזור, גיזום סינפטי עודף, גורמי סיכון סביבתיים, הרכב הגורמים מוביל לפעילות לא מיטבית של הPFC
• נראה סימנים ראשוניים כבר לסימנים ראשונים וקוגניטיביים
• שני המשובים שיוצאים מהPFC עובדים פחות –
  1. פחות עיכוב של המסילה המזולימבית – נוירונים של הVTA שמפרישים דופמין באקומבנס, יכולים לעבוד חזק יותר. יש עודף דופמין ונראה חיזוקים שאינם הולמים, בעייתיים. נראה חשיבה ביזארית. למשל ייראה לאדם הגיוני שחייזרים מנסים לגנוב לו מחשבות מהראש.
  2. פגיעה במשוב החיובי של המסילה המזוקורטיקלית – הנוירונים של הVTA שמפרישים דופמין בPFC עובדים פחות, המשוב החיובי פוחת, וכך הלאה. מתגברים תסמינים קוגנטיביים שליליים.

---

סדר הפגיעה
מסתדר עם דינמיקת הופעת הסימפטומים בסכיזורפניה, קודם שלילים וקוגנטיביים, אחר כך חיוביים כולל חשיבה ביזארית, והחמרה בשתי הגזרות
השפעה על טיפול במחלה

• מכוון לפתלוגיה יחידה בPFC
• מסבך פרמקולוגית. אם נרצה תרופה אנטיפסיכוטית יחידה – היא תצטרך לעשות פעילות הפוכה באזורים שונים במוח.
  • אנטגוניסט לדופמין באקומבנס
  • אגוניסט לדופמין בPFC

---

אגוניסט חלקי

• חומר שנקשר באפיניות גבוהה אל הרצפטור, אוהב להיקשר אליו, אבל מפעיל רק 50%.
• הליגנד הטבעי, דופמין, נקשר ומפעיל 100%
• כך ימנע היקשרות של הדופמין אך ישמור על הפעלה חלקית.